干細胞研究的合規挑戰與關注要點

      • 2024-01-25 15:18
      • 作者:范可?許諧昱
      • 來源:中國醫藥報

      干細胞產品、技術及其研究應用,自誕生伊始,就因其來源、治療機制和體內活性等較傳統藥物更為復雜而充滿挑戰。


      從美國食品藥品管理局(FDA)三次拒絕某公司治療肌萎縮側索硬化癥(ALS)的間充質干細胞藥物上市申請,到跨國“干細胞旅游”現象的興起,以及我國對干細胞監管體系從按藥品管理到按醫療技術管理再回歸藥品管理的反復探索,都不難看出干細胞產品在研發難度、倫理挑戰以及監管政策方面均存在特殊性。


      1月18日,國家藥監局藥品審評中心(CDE)發布《人源干細胞產品非臨床研究技術指導原則》《間充質干細胞防治移植物抗宿主病臨床試驗技術指導原則》,這是CDE繼2023年6月發布《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(試行)》后在干細胞領域的又一動作,兩份技術指南正是對干細胞產品缺乏相應的研究與評價策略的業界呼聲的回應。


      在政策導向逐漸明晰的背景下,預計越來越多的醫藥企業將進入干細胞的賽道中。在當前的監管體系下,從事干細胞的研究開發活動,仍將面臨諸多挑戰,相關企業或可從外資準入限制、專利授權、人類遺傳資源監管以及廣告合規風險層面,關注以下要點。


      關注點1 外資準入限制


      “人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用”在最新的《外商投資準入特別管理措施(負面清單)(2021年版)》和《自由貿易試驗區外商投資準入特別管理措施(負面清單)(2021年版)》(以下合稱《負面清單》)中,仍屬于境外投資者禁止投資的領域。


      囿于此規定,外資無法直接進入我國干細胞領域。目前,外資參與干細胞領域活動通過公司架構設計、與境內企業達成許可交易兩大途徑實現。


      通過公司架構設計


      當前,部分境外投資者以其境內子公司再投資的方式間接規避負面清單規定。例如,某香港聯交所上市企業曾于2019年通過其境內間接全資附屬公司收購了境內某干細胞研發公司45%的股權,該境內企業旗下適應證為急性缺血性腦卒中的人臍帶間充質干細胞注射液已于2023年3月獲得CDE藥物臨床試驗默示許可。


      事實上,企業須謹慎采取該等架構設計的方式突破外資準入限制,原因在于:一是《中華人民共和國外商投資法》第二條對“外商投資”的定義明確包括了外國投資者在中國境內“直接或間接”的投資活動,而上述的再投資存在被理解為“間接投資”的可能性;二是視個案情形、政策動態變化不同,各地的監管口徑亦可能產生不同,故擬考慮該等安排的外資投資人應以審慎態度與監管機構積極溝通。


      另一方面,外商投資語境下對“外資”的認定或與人類遺傳資源監管語境下對“外方單位”認定存在差異。2023年7月1日起施行的《人類遺傳資源管理條例實施細則》(以下簡稱《實施細則》)在此前《人類遺傳資源管理條例》(以下簡稱《條例》)的基礎上,進一步細化了“外方單位”的認定標準,包括“境外組織、個人通過投資關系、協議或者其他安排,足以對機構的決策、管理等行為進行支配或者施加重大影響”,這一標準或指向外資通過VIE架構(可變利益實體)控制的境內機構,但在實踐中監管部門將如何認定仍有待觀察。


      而“外方單位”的另一條認定標準“境外組織、個人持有權益不足50%,但其足以對機構的決策、管理等行為進行支配或者施加重大影響”,對外資持股比例不超過50%的企業而言,其作為外商投資企業,如何理解、適用“進行支配或者施加重大影響”,進而是否會被認定為“外方單位”,亦有待進一步明確。


      通過與境內企業達成許可交易


      另一種“突圍”的方式是與境內企業達成技術許可合作,包括授予境內企業在中國境內獨家開發、商業化相關干細胞產品的權利,從而間接在我國境內開展干細胞研究。例如,某深交所上市公司通過其設立的投資基金持有境內的細胞技術公司(即引進方)股權,并于2018—2019年通過投資基金投資某美國干細胞研發企業(即許可方),細胞技術公司則從該美國企業通過技術許可及轉移引進了某缺血耐受人同種異體骨髓間充質干細胞產品。據公司披露,該產品已于2019年11月獲批臨床試驗。


      值得注意的是,此案例中許可方生產的該干細胞產品在哈薩克斯坦是通過其在哈薩克斯坦的合作伙伴申報獲批上市,引進方與哈薩克斯坦合作方在中哈霍爾果斯國際邊境合作中心內簽署了一項合作協議,雙方在合作中心哈方區域共同設立一家干細胞國際醫療中心,主要實施干細胞藥物應用及臨床科研項目的合作,由哈方負責申領從事醫療業務必需的醫療執照,并約定任何持有中國護照(含港澳臺)的患者到醫療中心接受治療,必須由引進方推薦,且引進方負責患者治療前后的檢查、康復、跟蹤、服務等。由此合作模式可以窺見,一些企業會通過向患者提供其他服務的方式開展干細胞相關商業活動,并借此獲取一定營收。


      外資準入政策的寬與嚴隨宏觀政策調整而動態變化,建議外資企業持續關注。2023年8月發布的《國務院關于進一步優化外商投資環境加大吸引外商投資力度的意見》指出,加大重點領域引進外資力度,在符合有關法律法規的前提下,加快生物醫藥領域外商投資項目落地投產,鼓勵外商投資企業依法在境內開展境外已上市細胞和基因治療藥品臨床試驗。


      各地政府也在積極嘗試,尋求干細胞領域外資準入的可能性。例如,早在2019年8月發布的《上海市新一輪服務業擴大開放若干措施》,就提出推進醫療科技領域的項目合作和取消外資準入限制,爭取允許外商投資人體干細胞、基因診斷與治療技術開發和應用;2023年11月,國務院發布關于《支持北京深化國家服務業擴大開放綜合示范區建設工作方案》的批復,該方案提出,探索對干細胞與基因領域醫藥研發企業外籍及港澳臺從業人員的股權激勵方式,支持符合條件的醫療機構開展干細胞等臨床試驗,支持干細胞與基因研發國際合作,促進在京港澳企業人類遺傳資源管理服務便利化等。這一政策東風在業內可謂“一石激起千層浪”,企業可持續關注此類扶持性、引導性政策的落地情況。


      關注點2 專利授權


      為產品進行專利布局、建立專利壁壘是產品提升市場競爭力的重要環節。我國《專利法》規定,對違反法律、社會公德或者妨害公共利益的發明創造,不授予專利權。據此,長期以來,干細胞相關技術囿于倫理挑戰,系違反公序良俗、社會公德的不授權客體。


      干細胞研究需要使用人類胚胎,因此會引發倫理爭議。其核心問題是,人類胚胎是否是“人”、具有人的道德地位,何時成為“人”,是否可以為了研究目的破壞人類胚胎。我國于2003年頒布的《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》規定,利用體外受精、體細胞核移植、單性復制技術或遺傳修飾獲得的囊胚,其體外培養期限自受精或核移植開始不得超過14天。為什么是14天?這源于英國科學家Mary Warnock提出的14天界限論。她認為,胚胎細胞自受精后的前13天是全能的,可以發育成不同類的細胞,但在第14天,原條(primitive streak)的出現將決定個體特征,故她建議,允許對受精后14天內的胚胎進行研究,而應禁止14天之后的胚胎研究。這一建議盡管亦引發了諸多爭議,但相繼為英國立法機關、國際干細胞研究協會(I SSCR)所采納。


      我國也采納了這一時間界限,不僅在上述倫理原則中體現,這一界限也影響了干細胞相關專利的授權。2019年修訂的《專利審查指南》明確:如果發明創造是利用未經過體內發育的受精 14 天以內的人類胚胎分離或者獲取干細胞的,則不能以“違反社會公德”為理由拒絕授予專利權。國家知識產權局在該指南的解讀中表示:受精14天以內的囊胚還沒有進行組織分化和神經發育,從體外發育14天以內的囊胚獲得人類胚胎干細胞不存在違背倫理道德的問題。由于人類胚胎干細胞因具有無限增殖及分化全能性而成為全球研究熱點,在疾病治療和再生醫學領域具有廣闊的應用前景,“因此,隨著人類胚胎干細胞研究的深入和臨床治療曙光的出現,考慮到全社會最大利益的實現,不再對未經過體內發育的受精14天以內的人類胚胎分離或者獲取干細胞技術的專利保護以專利法第5條為由完全排除”。


      這一修訂實現了給予部分胚胎干細胞研究相關發明適當專利保護的目的,符合我國產業科研政策的規定,也符合相關倫理道德的要求。


      目前,我國在人胚干細胞、成體干細胞與誘導多能干細胞領域的專利申請量均于全球范圍內位列前三。截至2023年9月,全球干細胞治療技術相關專利申請量22195項,其中美國共7462項,占比33%;中國共7215項,占比32%。然而,我國雖然在部分干細胞領域處于優勢地位,卻存在創新主體較為分散的問題。以臍帶間充質干細胞為例,我國的專利申請量在全球范圍內占據絕對優勢,但企業排名前十的只有廣州一家企業,其余國內申請人申請量分布較為零散。對于創新藥企與科研機構而言,提升科研成果的市場轉化率、加強產品的專利壁壘,是提高自身核心競爭力的重要手段。


      關注點3 人類遺傳資源監管


      在我國從事干細胞研發活動涉及采集、保藏、利用、對外提供我國人類遺傳資源的,須遵守人類遺傳資源的管理規定。人類遺傳資源包括人類遺傳資源材料和人類遺傳資源信息。


      前文提到的“外方單位”,不得在我國境內采集、保藏我國人類遺傳資源,不得向境外提供我國人類遺傳資源,需要利用我國人類遺傳資源開展科學研究活動的,應當遵守我國法律、行政法規和國家有關規定,并采取與我國科研機構、高等學校、醫療機構、企業合作的方式進行。


      另外,隨著《人類遺傳資源管理條例實施細則》的發布及科技部《人類遺傳資源管理常見問題解答》的更新,更多問題得到了明晰,部分政策的厘清對干細胞研發活動有所利好。例如,就采集而言:不涉及重要遺傳家系和特定地區人類遺傳資源,且采集數量未超過規定的,無需取得采集的行政許可;而對于涉及前述種類或超過規定數量而需要取得行政許可的采集,若所涉項目同時符合采集許可和國際科學研究合作許可/國際合作臨床試驗備案,僅申報國際科學研究合作許可/國際合作臨床試驗備案即可。使用已獲批保藏許可內的人類遺傳資源,不需要申報采集許可。


      關注點4 廣告合規


      在減重抗衰大熱、“愛美之心”日盛的時代背景下,市場中不乏干細胞“重鑄容顏”“包治百病”的各式廣告——當然,也不乏火眼金睛的處罰。企業須注意,《干細胞臨床研究管理辦法(試行)》第六條規定,臨床研究機構不得發布或變相發布干細胞臨床研究廣告;我國《廣告法》第四條規定,廣告不得含有虛假或引人誤解的內容,不得欺騙、誤導消費者;我國《反不正當競爭法》第八條規定,經營者不得對其商品的性能、功能、質量、銷售狀況、用戶評價、曾獲榮譽等作虛假或者引人誤解的商業宣傳,欺騙、誤導消費者。


      2021年市場監管總局發布的《關于加強干細胞廣告監管的工作提示》指出,市場上有大量含有“干細胞”內容的廣告,聲稱能抗衰、美容、控糖、抗癌等。目前有成熟技術規范、且已經進入臨床應用階段的干細胞治療技術,只有造血干細胞移植治療血液系統疾病,其他干細胞治療仍處于臨床研究階段。截至目前,CDE公開的臨床試驗默示許可中,亦未見以抗衰、美容等為適應證的產品的臨床試驗。故相關主體如對其未經科學驗證的干細胞產品的功效療效作宣傳,存在較高的被處罰風險。


      解除瓶頸迎接挑戰


      我國的干細胞監管體系正逐步完善,干細胞監管的政策導向亦愈發明晰,這無疑利好干細胞研發企業,也助推了干細胞賽道之火熱。然而,盡管獲批臨床試驗的在研干細胞藥物逐步增加,但我國尚無獲批上市的干細胞藥品,相關法規與各項指導原則也尚有進一步完善的空間,這反映出干細胞產品因其特殊性質在研發、生產、商業化以及監督管理、標準制定等層面的重重挑戰。


      另一方面,干細胞產品因其特質存在特別的倫理問題,而任何倫理標準均具有時代性,會根據不同時期的社會價值導向變化,也會受各國政治、經濟文化、宗教等因素的影響。鑒于我國的《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》自2003年施行迄今已有20年未更新,我國的干細胞倫理政策導向是否會在未來發生變化,進而影響一系列干細胞研究的法律法規,值得持續關注。


      除自身研發難度、外部監管政策等不確定性因素外,包括干細胞產品在內的細胞治療產品的商業化進程還面臨著諸多挑戰。例如,全球首個上市的干細胞藥物Prochymal在加拿大上市后6年間,因其價格昂貴無法報銷而一直未開啟商業化銷售;“百萬一針”的CAR-T產品能否將適應證從血液腫瘤有效拓展至治療實體瘤,仍在論證探索中。但無論如何,唯有將安全性、有效性經過嚴謹科學的試驗方案論證的技術和產品用于患者,才是守正創新、合規發展之正道。


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      對干細胞應按“藥品”還是“醫療技術”監管?在我國,過去30年間干細胞監管路徑經歷了折返往復的變化。目前,干細胞產品按藥品進行管理,干細胞臨床研究備案管理制度也繼續保留,形成了藥品監管部門、衛生健康管理部門“雙重監管”的管理體系。即:由衛生健康管理部門監管臨床研究,相關臨床研究機構及臨床研究項目均須進行備案后方可實施研究;由藥監部門監管新藥注冊臨床試驗,按照臨床試驗默示許可制度獲得臨床試驗許可,完成新藥的探索性和確證性試驗后,再提交上市申請。


      干細胞臨床研究機構的備案與臨床研究項目備案的組合,其實質是為了激勵干細胞臨床研究項目的申請。然而,自該“雙備案”制度出臺后,相關機構對干細胞臨床研究的積極性并不高;而要求同步備案研究項目,則意味著新的臨床機構想獲得機構的備案須帶著項目一起申報,這就要求醫療機構需有實際研究項目方能申請獲得備案資質。許多醫療機構受制于對干細胞制劑的質量控制能力不夠,或自身的質量管理與風險防控體系建設不夠完善,或相關研究人員對干細胞的了解與受培訓程度不足,無法完成干細胞臨床研究備案項目。


      自干細胞產品按藥品管理以來,CDE自2017年起逐步恢復受理干細胞藥物臨床試驗申請,干細胞藥物將按藥物注冊申報上市的路徑進行研發、注冊和上市。干細胞臨床研究的規范性也一直受到關注。2017年發布的《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》,對細胞治療產品按照藥品管理相關法律法規進行研發時的技術要求進行了總體闡述,亦為企業后續按照藥品注冊路徑申報臨床所涉及的研究活動提供了政策依據。監管部門此后陸續收到多個申請人的干細胞相關品種的臨床試驗申請或溝通交流,在科學引導干細胞產品研發具有迫切性和急需性的背景下,CDE在歷時數年的起草和修訂后,于2023年于4月、6月和今年1月分別發布了《人源干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則(試行)》《人源性干細胞及其衍生細胞治療產品臨床試驗技術指導原則(試行)》《人源干細胞產品非臨床研究技術指導原則》,足見監管探索、建立干細胞產品監管標準之成效,也為企業提供了可遵循的指引。


      除此之外,在干細胞標準建設方面,我國業已積累了多年的探索經驗。2017年,中國細胞生物學學會標準工作委員會就研究制定了我國首個干細胞團體標準《干細胞通用要求》;2022年,我國牽頭與多個國家和地區的專家共同制定了干細胞國際標準ISO 24603《人和小鼠多能干細胞通用要求》;2023年9月,我國首部人源干細胞國家標準《生物樣本庫多能干細胞管理技術規范》(GB/T 42466-2023)發布,該規范主要規定了人多能干細胞和小鼠多能干細胞的相關術語定義、生物原材料的采集和接受、建系、復蘇、培養、冷凍、存儲、檢測、分發和運輸的管坪技術要求,適用于生物樣本庫中人和小鼠多能干細胞的研究與開發等。這些標準及規范亦為企業開展干細胞的研發、制備等活動提供了指導。


      值得一提的是,在“雙重監管”體系下,許多企業在申請藥品注冊臨床試驗前,已與醫療機構合作開展了臨床研究,而臨床研究并不能代替按《藥品管理法》《藥品注冊管理辦法》等法規下為藥物研發和注冊申報而開展的臨床試驗,故相關企業務必關注臨床研究結果如何用于藥品注冊審評。 


      (環球律師事務所生命科學及醫療團隊 范可?許諧昱)

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      (責任編輯:陸悅)

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